Nat Neurosci:迷幻药可直接与BDNF受体TrkB结合,亲和力是其他抗抑郁药的1000倍
初步临床试验表明,迷幻药麦角酸二乙胺(LSD)和裸盖菇素通过其代谢产物裸盖茹素(psilocin,PSI)有望成为具有长期治疗效果的速效抗抑郁药。迷幻药通过激活五羟色胺-2A受体(5-HT2A)产生的急性致幻作用限制了其广泛的临床应用,此外,迷幻药还有可能会在易感人群中引发致幻剂持续感知障碍(HPPD)或不可逆的精神病发作。
然而,最近的研究表明,迷幻化合物的致幻作用可以与其抗抑郁和促进可塑性的作用分开。也就是说,保留了迷幻药的抗抑郁作用,但没有致幻作用。然而,目前尚不清楚这些单独的影响是如何介导的。
近日,芬兰赫尔辛基大学神经科学中心Eero Castrén、Plinio C. Casarotto团队和物理系Ilpo Vattulainen团队合作在Nature Neurosciences上发表研究,他们发现麦角酸二乙胺(LSD)和psilocin可以直接与TrkB结合,其亲和力是其他抗抑郁药的1000倍。此外,迷幻药和抗抑郁药与TrkB二聚体跨膜结构域内不同的位点结合,但有部分重叠。
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1、迷幻药是高亲和力的TrkB配体
此外,还发现PSI以高亲和力取代与TrkB结合的3H-LSD,而氟西汀和氯胺酮显示出明显较低的TrkB亲和力[Fig.1b]。而用相应的TrkA序列(TrkA.TM)取代TrkB的跨膜结构域(TMD)完全消除了LSD结合,这将LSD结合位点限制在TrkB TMD上。总而言之,这些数据表明TrkB TMD二聚体是迷幻药的高亲和力主要靶标。
Figure 1 迷幻药与TrkB结合
2、迷幻药促进BDNF信号传导
研究人员接下来检测TrkB二聚化和对迷幻药反应的相互作用。LSD和PSI在纳摩尔浓度下能诱导野生型(WT)TrkB的二聚作用快速而持久地增加,但这种作用在WT:Y433F异二聚体(Y433F+/-)中被消除[Fig.2a-c]。螯合细胞外BDNF的TrkB.FC阻止LSD和BDNF对TrkB二聚化的影响。此外,LSD增强了极低浓度BDNF对TrkB二聚化的作用,推测是通过稳定TrkB二聚化。在WT和Y433F+/-之间或用LSD或BDNF处理后,未观察到总TrkB表达的差异[Fig.2e,f]。
这些数据表明,迷幻药不会直接激活TrkB,但它们对TrkB二聚化的影响取决于内源性BDNF的释放,这与变构效应一致。此外,迷幻药还促进BDNF下游信号传导。且其作用依赖于BDNF和TrkB,并且不需要5-HT2A的激活。
Figure 2 迷幻药促进TrkB二聚化
3、迷幻药促进神经元可塑性
并依赖于BDNF和TrkB
Figure 3 迷幻药诱导的神经元可塑性依赖于TrkB和BDNF,而不是5-HT2A的激活
4、LSD对神经网络可塑性和行为的影响
最后,研究人员发现LSD单次给药4w后,小鼠海马齿状颗粒细胞DGCs数量增加了一倍,但Y433F+/-小鼠中存活的DGCs数量没有增加,表明LSD对DGC存活的影响是通过其与TrkB的结合介导的[Fig.4a,b]。头部抽搐反应可靠地报道LSD了在人类中诱导的致幻作用,这些作用依赖于5-HT2A的激活,与TrkB的活性无关,作者发现,在用LSD治疗的Y433F+/-小鼠中头部抽搐反应正常发生,但被M100907阻断[Fig.4c,d],这表明迷幻药的致幻和促神经元可塑性作用之间存在分离。
反复进行强迫游泳试验(rFST)的慢性应激啮齿动物模型中,LSD单次给药后产生了持续的抗抑郁样作用。同时,LSD也有助于条件性恐惧反应的消散,持续至少4周[Fig.4]。这些结果强烈表明,TrkB在神经元网络和行为水平上介导LSD的可塑性相关和抗抑郁样作用,但不参与其致幻作用。
Figure 4 TrkB介导LSD对神经元网络和行为的作用
总结与展望
总之,该研究结果表明TrkB是迷幻药诱导可塑性的关键靶点,并且缺乏5-HT2A活性的高亲和力TrkB阳性变构调节剂可能保留了迷幻药的抗抑郁潜力,而没有致幻作用。
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41593-023-01316-5
参考文献
Moliner, Rafael et al. “Psychedelics promote plasticity by directly binding to BDNF receptor TrkB.” Nature neuroscience vol. 26,6 (2023): 1032-1041. doi:10.1038/s41593-023-01316-5
编译作者:Young(brainnews创作团队)
校审:Simon(brainnews编辑部)